Transaksi dari American Clinical and Climatological Association
American Clinical and Climatological Association
The Barker Hypothesis: Bagaimana Dokter Anak Akan Mendiagnosis dan Mencegah Penyakit Umum Dewasa
George J. Dover, MD
Lebih dari satu abad yang lalu, William Osler menulis Prinsip dan Praktik Kedokteran ( 1 ). Tidak hanya ini menjadi teks medis definitif pada masanya, tetapi juga jelas, dari sudut pandang pendidikan kedokteran, transisi dari pengobatan gejala ke pengobatan penyakit berdasarkan patofisiologi.Sekarang, satu abad kemudian, dengan munculnya kemajuan dalam genetika manusia, buku kedua telah ditulis, Kedokteran Genetik: Logika Penyakit oleh Barton Childs ( 2 ). Dua pesan utama dari buku Childs adalah:
1) Dalam pengobatan abad 21, akan diarahkan untuk mengobati individu, bukan penyakit.
2) Kesehatan akan didefinisikan sebagai fungsi homeostasis gen-lingkungan.
Sejauh ini, salah satu masalah yang paling mendesak dalam pengobatan Amerika adalah pemahaman tentang asal-usul dan pengobatan gangguan medis dewasa-onset umum yang kompleks seperti obesitas, penyakit arteri koroner, hipertensi, dan diabetes tipe II (sindrom metabolik). Dalam artikel ini saya akan memeriksa peran evolusi sebagai penyumbang utama asal-usul gangguan umum ini. Saya juga akan mengeksplorasi bagaimana asal-usul gangguan ini dapat dijelaskan melalui homeostasis gen-lingkungan.
PERAN EVOLUSI DALAM GANGGUAN KOMPLEKS UMUM
“ Tidak ada dalam biologi yang masuk akal kecuali dalam cahaya evolusi. "Theodosius Dobzhansky 1964 ( 3 ).
Demi argumen di sini, teori evolusi memiliki dua karakteristik utama.Pertama, genom kita telah berevolusi dengan cara yang menjamin variabilitas yang cukup dalam kode genetik dan fleksibilitas dalam kontrol ekspresi gen sehingga spesies manusia dapat dengan mudah beradaptasi dengan perubahan di lingkungan kita.Spesies kami telah berhasil karena telah mampu beradaptasi dengan kondisi lingkungan yang berbeda secara dramatis. Kedua, berbagai adaptasi yang dibuat selama waktu evolusi difokuskan pada dua kebutuhan mutlak. Pertama, spesies harus menghasilkan individu yang sehat yang mampu beradaptasi sebagai janin yang sedang berkembang ke lingkungan in uterodan sebagai bayi untuk lingkungan pasca kelahiran segera (reproduksi sukses). Kedua, anak-anak ini harus cukup besar untuk memiliki anak dan untuk melindungi anak-anak mereka (penyebaran spesies). Secara bersama-sama kemudian evolusi telah berangsur-angsur mengarah ke genom variabel dan fleksibilitas pemrograman gen untuk memastikan bahwa spesies manusia bertahan hingga usia tiga puluh hingga empat puluh tahun paling banyak. Dengan kata lain, kode genetik kita dan adaptasi dalam pemrograman gen buta terhadap kondisi apa pun yang membatasi spesies manusia setelah usia empat puluh tahun. Karena gangguan kompleks yang paling umum yang tercantum di atas mulai menunjukkan konsekuensi yang signifikan dalam hal kesehatan di kemudian hari, tahun yang mungkin mengusulkan bahwa evolusi gangguan onset dewasa adalah produk sampingan evolusi yang pada dasarnya buta terhadap konsekuensi maladaptif usia yang lebih tua (lebih besar dari 40 tahun).Orang mungkin mengira bahwa penyakit onset dewasa yang umum ini adalah hasil dari bagaimana beberapa gen dimatikan atau untuk mengoptimalkan masa hidup perinatal dan dewasa awal.
Genetika dan genom modern kini telah mengajarkan kepada kita bahwa variabilitas genetik di antara individu melampaui variasi sederhana dalam kode itu sendiri.Sumber variasi genetik antara individu dapat berkisar dari varians dari pasangan basa tunggal hingga penghapusan besar atau penyisipan yang dapat lebih besar dari dua megabases ( Tabel 1 ). Memang, Redon dkk. dalam publikasi terbaru di Nature menunjukkan bahwa variasi jumlah salinan (penghapusan, penyisipan, inversi, variasi jumlah salinan dan duplikasi gen secara segmental) telah ditemukan di hampir 1500 wilayah genom manusia dan dapat mewakili sebanyak 12% dari keseluruhan genom. ( 4 ). Fleksibilitas dalam ekspresi gen telah diilustrasikan oleh heterogenitas luar biasa dalam ekspresi gen pada kembar identik yang terlihat di masa kanak-kanak, bahkan ketika dibesarkan di lingkungan yang 'sama' ( 5 ).
Sumber Variasi dalam Kode Genetik
ASAL DARI PENYAKIT DEWASA COMPLEX DEWASA (EPIGENETICS)
Mungkin pengamatan paling penting yang dibuat pada abad ke-20 terkait dengan asal-usul gangguan onset dewasa yang rumit dibuat oleh Barker dan rekan-rekannya ( 6 ). Dalam mempelajari tingkat kematian penyakit arteri koroner di antara 100.000 pria dan wanita di Herpshirt, Inggris dari 1911-1930, menjadi jelas bahwa berat lahir berbanding terbalik dengan peningkatan kematian dini akibat penyakit jantung koroner.Hubungan terbalik antara berat lahir dan tingkat kematian penyakit arteri koroner ini telah direproduksi dalam populasi dari semua benua (kecuali Afrika) ( Tabel 2 ). Beberapa penelitian menunjukkan bahwa berat lahir tidak ditentukan oleh variasi genetik tetapi oleh lingkungan prenatal ( 7 ).Selanjutnya, berat lahir dan tingkat pertumbuhan dalam dua sampai tiga tahun pertama kehidupan (juga sangat bergantung pada lingkungan bukan pengaruh genetik) juga dikaitkan dengan hipertensi onset dewasa dan diabetes tipe II ( Gambar 1 ) ( 8 ). Terlihat bahwa adaptasi terhadap lingkungan prenatal dan pascanatal membentuk pola interaksi antara gen yang mengendalikan berbagai fungsi seluler dan organ, yang memungkinkan individu untuk bertahan hidup pada masa pralahir dan pascakelahiran dini tetapi yang memiliki konsekuensi yang merugikan kemudian. Selanjutnya, adaptasi yang dibuat dalam utero ke lingkungan pranatal yang bermusuhan dapat menempatkan bayi pada risiko buruk untuk penyakit onset dewasa jika lingkungan pascakelahiran berikutnya tidak cocok dengan yang ditemukan dalam kehidupan prenatal.
Konfirmasi Hipotesis Barker (hubungan terbalik berat lahir dan penyakit arteri koroner)
Hubungan antara berat lahir dengan kematian bayi dan penyakit onset dewasa yang kompleks.
Meskipun adaptasi terhadap lingkungan yang menyebabkan berat badan lahir rendah pada akhirnya dapat mengakibatkan hipertensi onset dewasa, penyakit arteri koroner dan diabetes tipe II, bobot lahir yang lebih tinggi juga tampaknya memiliki konsekuensi yang merugikan ( Gambar 2 ). Dua penelitian besar sekarang menunjukkan bahwa pada orang dewasa ada peningkatan 7% risiko kanker per 1.000 gram peningkatan berat lahir selama rentang dua hingga lima kilogram baik pada pria dan wanita ( 9 , 10 ). Lingkar kepala yang lebih besar dan panjang saat lahir, bukan berat lahir sederhana, juga dikaitkan dengan peningkatan lima kali lipat risiko kanker payudara pra-menopause ( 11 ).
Rasio bahaya berat lahir dalam gram untuk mortalitas kanker (⧫), kematian penyakit peredaran (■), dan semua penyebab kematian (▲) di antara 210.662 pria dan wanita Denmark digabungkan ( 10 ).
PENYEBAB IATROGENIK GANGGUAN ONDET GANDA KOMPLEKS
Memang, mungkin tampak bahwa dokter telah berkontribusi tanpa disadari untuk timbulnya beberapa penyakit onset dewasa dengan mencoba memberi makan bayi baru lahir diet protein tinggi kalori tinggi dalam kondisi di mana ia merasa bahwa peningkatan berat badan yang dipercepat adalah penambahan berat badan yang optimal. Misalnya, Singhal et al ( 12 ) dalam uji klinis yang dilakukan pada akhir tahun 1970-an, bayi prematur acak untuk diet kalori normal atau diet tinggi karbohidrat protein tinggi. Setelah pengacakan, diet khusus diberikan selama empat minggu dan berhenti ketika bayi mencapai 2.000 gram. Setelah 4 minggu, bayi berhenti belajar dan diperbolehkan untuk makan apa pun yang orang tua mereka inginkan (atau dokter menyarankan). Satu puluh dua tahun tindak lanjut dari bayi-bayi ini sekarang menunjukkan bahwa mereka yang diberi diet tinggi karbohidrat, lemak tinggi, memang, telah meningkatkan tingkat pra-insulin. Perbedaan yang terlihat pada tingkat pra-insulin ini adalah dalam kisaran yang digunakan untuk membedakan nilai normal dari orang dewasa yang akan mengembangkan diabetes tipe II.Dengan demikian, intervensi gizi yang relatif singkat pada masa bayi awal mungkin memiliki konsekuensi metabolik yang mendalam pada orang dewasa, predisposisi diabetes tipe II.
Perkembangan intrauterus juga dapat memiliki efek pada perkembangan penyakit masa kanak-kanak yang lebih proksimal.Brooks et al menunjukkan dalam analisis cross sectional dari 8.071 anak-anak bahwa berat lahir sangat berkorelasi terbalik dengan frekuensi asma didiagnosis sebelum usia 3 ( 13 ). Orang lain telah menunjukkan bahwa lingkungan prenatal mungkin memiliki efek pada onset pada anak-anak leukemia akut ( 14 ).
RINGKASAN
Sejak pengamatan asli Barker, telah menjadi jelas bahwa faktor lingkungan selama kehamilan dan pascakelahiran dapat memiliki efek mendalam pada pemrograman sinyal intraseluler, interaksi sel-ke-sel, dan jalur metabolik. Adaptasi genom manusia ini dapat mempengaruhi onset gangguan dewasa dan masa kanak-kanak.Orang mungkin membayangkan bahwa ahli perinatologi dan dokter anak mungkin dapat menyaring bayi untuk meningkatkan risiko terhadap penyakit dengan analisis genom keseluruhan, mencari variasi dalam kode genetik, dan mencari epigenome untuk variasi dalam ekspresi gen. Selain itu, pengamatan ada pada uji klinis sebelumnya ( 12 ) dan pada model binatang ( 15 , 16 ) bahwa dokter yang sama ini mungkin dapat mengubah program tertentu sehingga mengurangi risiko gangguan ini.
Catatan kaki
Potensi Konflik Kepentingan: Tidak ada yang diungkapkan.
DISKUSI
Mitch, Houston: Terima kasih, sangat menarik. Salah satu jenis kelompok penyakit yang diduga memiliki genesis dari hipotesa Barker ini adalah penyakit ginjal dan secara khusus berkurangnya jumlah nefron yang berfungsi yang mengarah ke: A, hipertensi dan B, kemungkinan pada akhirnya penyakit ginjal. Saya bertanya-tanya pada kelompok terakhir dari contoh yang Anda tunjukkan kepada kami, apakah ada yang dilakukan dengan penyakit ginjal?
Dover, Baltimore: Ya, sebenarnya, kelompok anak-anak ini sebenarnya tidak dilihat. Anda tahu apa yang sangat menarik tentang itu adalah ada model binatang sekarang yang akan memungkinkan Anda untuk mereproduksi ini dan salah satu model hewan yang paling menarik adalah tikus yang secara seragam akan menjadi hipertensi, dan jika Anda memanipulasi nutrisi sebelum tikus tersebut dilahirkan, Anda dapat membuatnya menjadi hipertensi jauh lebih awal dan, pada kenyataannya, ada penanda biokimia, rasio renin-angiotensin dan hal-hal lain yang sebenarnya, jika Anda memanipulasi secara farmakologis dalam minggu-minggu pertama setelah tikus tersebut lahir, Anda dapat membalikkan efeknya, dan sehingga model pemrograman, sejauh menyangkut hipertensi, adalah benar-benar salah satu ide yang paling menarik, karena mungkin mengatakan bahwa, pada kenyataannya, mungkin ada pendekatan tentang bagaimana kita bahkan dapat memprogram ulang, terutama dalam beberapa minggu pertama kehidupan.
Griner, Boston: Terima kasih atas presentasimu. Saya bertanya-tanya bagaimana hipotesis Barker berlaku untuk banyak kelahiran, kembar, kembar tiga, dan seterusnya.Apakah mereka masih memiliki risiko yang sama, atau apakah berat lahir total?
Dover, Baltimore: Belum cukup data, kecuali kebanyakan dokter anak dan tentu dokter kandungan tahu bahwa dengan kelahiran kembar dan kelahiran kembar biasanya ada pemenang dan pecundang. Artinya, bobot bisa sangat berbeda dalam dua dan begitu data tindak lanjut yang telah saya lihat, dan itu belum benar-benar cukup untuk meyakinkan saya, adalah bahwa anak yang sebenarnya dilahirkan lebih kecil, dan sebenarnya ini dilakukan secara identik kembar, sebenarnya tampaknya memiliki lebih banyak risiko penyakit kardiovaskular saat mereka tumbuh dewasa. Jadi kita belum tahu apakah data itu lengkap, tetapi setidaknya ada dua penelitian yang saya sadari bahwa saran yang lebih kecil dari kembar identik sebenarnya dapat mengembangkan penyakit kardiovaskular sebelumnya.
Hay, Denver: Itu bagus, George.Hanya untuk meyakinkan semua orang, tidak semuanya seburuk yang Anda tunjukkan dalam penelitian Singhal dari kelompok Alan Lucas. Kelompok bayi yang sama yang diteliti pada usia 16 tahun atau lebih - kelompok yang mendapat lebih banyak makanan, makanan bergizi yang lebih tinggi sebagai bayi prematur — sebenarnya memiliki volume kaudate yang lebih besar dan yang secara langsung berkorelasi dengan perkembangan intelektual. Jadi mereka mungkin lebih kecil, dan mereka mungkin memiliki kecenderungan untuk diabetes dan penyakit kardiovaskular, tetapi mereka lebih pintar, tapi setidaknya itu adalah ide. Jadi, jika ada dari Anda memiliki beberapa anak kecil dalam keluarga Anda, jangan terlalu khawatir. Bisakah Anda merefleksikan data kanker yang Anda tunjukkan kepada kita di mana fenotipe distribusi lemak karena semua bayi IUGR cenderung memiliki lebih banyak lemak, tetapi visceral, sedangkan bayi dari ibu diabetes dan bayi yang Anda lihat atau mengakuinya Studi Denmark ini dan kelompok lain, memiliki ukuran tubuh yang lebih besar kemungkinan akan mencerminkan lemak subkutan?
Dover, Baltimore: Yah, ini sangat menarik, dan lagi, kami membicarakan hal ini kemarin. Saya belum mampu mengeluarkan hipotesis yang menyatukan apa pun, tetapi apa yang keluar dari tampilan sebenarnya pada bayi-bayi ini, besar dan kecil, adalah: ada perbedaan jelas dalam sitokin yang bersirkulasi sel punca, dan faktanya, tanggapan dalam sel punca sebagai Sejauh pembelahan sel yang bersangkutan didasarkan pada beberapa pemrograman yang harus terjadi dalam rahim dalam sembilan bulan sebelumnya. Sekarang bagaimana itu akan cocok untuk distribusi lemak adiposa versus subkutan, bagaimana mungkin, pada kenyataannya, ada hubungannya dengan kecenderungan untuk sel-sel induk untuk membagi atau untuk membedakan adalah lompatan iman yang lengkap setelah itu, tetapi Anda tahu ada jendela peluang sekarang untuk benar-benar mulai menanyakan beberapa pertanyaan itu.
Barondess, New York: George itu pembicaraan yang spektakuler.Anda telah menjelaskan satu set penentu awal yang sangat penting dari ekspresi dewasa penyakit kronis — bukan onset dewasa tetapi ekspresi dewasa. Yang diikuti oleh seri di sepanjang perjalanan hidup pengubah epigenetik lain yang juga mempengaruhi risiko atherosclerosis, diabetes, sindrom metabolik dan sebagainya, sehingga apa yang dibutuhkan adalah pendekatan jalan hidup untuk ini di tangan pada dasarnya semua dokter untuk dapatkan faktor risiko saat muncul. Apa yang ingin saya tanyakan kepada Anda adalah bagaimana Anda mengusulkan agar dokter anak diorganisir dan dimobilisasi untuk mulai bertindak, setidak-tidaknya set awal yang sangat penting ini menentukan, karena setelah Anda memberi tahu kami bagaimana Anda akan mendapatkan dokter anak untuk berperilaku sehubungan dengan ini, maka kita bisa mencari tahu apa yang harus dilakukan dengan internis?
Dover, Baltimore: Ya, itu sangat menarik, karena menurut saya bukan hanya dokter anak, itu dokter kandungan!
Barondess, New York: Saya pikir Anda mengatakan dokter anak akan memperbaikinya?
Dover, Baltimore: Nah, dokter kandungan harus membantu kita, mungkin. Saya pikir hal yang luar biasa adalah, dokter anak sudah mulai melihat kurva pertumbuhan dengan cara yang sangat berbeda.Dokter anak digunakan untuk mendorong kenaikan berat badan, terutama pada anak-anak yang lebih kecil. Kami ingin mereka pergi dari persentil ke -20 hingga ke 50 persen, karena ada pesan subliminal yang, pada kenyataannya, apa yang ingin Anda lakukan adalah, Anda ingin mereka menjadi lebih normal dan, pada kenyataannya, kita sebenarnya mundur dari itu sekarang. Jadi dokter anak sekarang tidak mencoba mendorong orang untuk melewati garis pertumbuhan ini, dan di samping itu, kami mengawasi BMI dan mempercepat pertumbuhan dengan cara yang sangat berbeda. Jadi kami, belum, belum berpengaruh, tapi saya pikir kami memiliki beberapa alat, dan jadi pekerjaan saya, seperti datang ke sini dan mendidik sebagian besar internis, adalah berkeliling dan berbicara dengan pediatri dan mulai mulai berbicara tentang ini alat yang sangat penting dan bagaimana kita perlu mengubah praktik dalam kaitannya dengan mereka. Jadi itu hanya langkah pertama. Saya berharap akan ada beberapa suara biologi. Namun, itu akan keluar dari ini. Itu sebenarnya akan memberi kita alat yang jauh lebih kuat.
Chapman, Jackson: Salah satu pertanyaan saya sudah terjawab dan itu adalah: apakah ada perbedaan dalam distribusi lemak;tetapi pertanyaan kedua adalah: apakah ada periode waktu ketika Anda mendapatkan hipertrofi sel-sel lemak versus pembagian sel-sel lemak dan sel-sel lemak lebih banyak yang akan hadir di kemudian hari?
Dover, Baltimore: Saya tidak tahu jawaban untuk pertanyaan itu. Saya pikir satu-satunya informasi yang kami miliki adalah bahwa pertumbuhan yang dipercepat tampaknya terkait dengan perubahan-perubahan ini. Faktor-faktor risiko ini adalah perubahan yang terjadi dalam dua tahun pertama kehidupan. Itu tampaknya yang paling kuat. Sekarang, jika kita bisa menggabungkannya dengan sesuatu yang mungkin diketahui orang lain tentang sel-sel lemak, kita mungkin bisa menjawab pertanyaan itu. Saya hanya tidak tahu.
Lippman, Miami: Saya sangat menikmatinya. Kami memiliki cukup banyak data tentang pertanyaan kanker payudara, dan itu sedikit tidak sesuai. Intinya di sini adalah bahwa dalam model hewan yang pertama kali kita kembangkan, memang benar bahwa jika keturunan tikus memiliki berat lahir yang lebih tinggi, tikus memang memiliki risiko lebih besar terkena kanker payudara, tetapi tidak masalah setelah lahir apakah anak-anaknya merawat ibu kurus dan kemudian diberi diet yang tipis selama sisa hidup mereka. Tidak ada yang dapat dilakukan oleh dokter anak tikus untuk membalikkan fenotipe yang tertanam dalam vitro ini, dan data yang kami kembangkan bersama National Registry dengan Lena Clark pada dasarnya mendukung hal itu.Jadi saya pikir beberapa program ini, meskipun sangat relevan, mungkin tidak dapat kita tangani setelah Anda keluar dari rahim.
Dover, Baltimore: Saya pikir ada dua kelompok data yang berkembang.Salah satunya adalah bahwa ada jelas sekelompok peristiwa yang terjadi dalam rahim dalam program yang benar-benar tidak peduli bagaimana Anda tumbuh setelah itu, dan ada orang lain yang mengatakan bahwa Anda dapat memanipulasi mungkin dalam dua tahun pertama pertumbuhan kehidupan dan mempengaruhi hal-hal lain seperti penyakit kardiovaskular tetapi mungkin bukan kanker. Saya harus menyebutkan bahwa saya berada di simposium yang sangat menarik sekitar empat minggu yang lalu, dan seorang wanita bernama Diana Barrett dari Boston benar-benar menunjukkan beberapa data yang luar biasa bahwa Anda benar-benar dapat melihat ekspresi gen pada janin dari darah perifer ibu, dan dia mulai melihat ekspresi gen overdevelopment; dan dia melihat perbedaan yang sangat luar biasa pada bayi-bayi yang terlahir “normal” di atas 3 kg dibandingkan mereka yang berada di kisaran 2 kilo-1,5 kilo. Jadi, saya pikir jendela untuk memahami fenomena ini bahkan dalam rahim akan dapat diakses, dan itulah mengapa saya menyebutkan itu, mungkin, kita harus mendapatkan ahli obstetri yang terlibat.
Mackowiak, Baltimore: George, terima kasih, sangat pemikiran.Pertanyaan saya ada hubungannya dengan sebab versus efek. Saya ingin Anda mengomentari itu. Salah satu hal yang telah kami lakukan sejak zaman Hippocrates, adalah kami fokus untuk membuat hal-hal tinggi rendah dan rendah menjadi tinggi, dan orang akan meramalkan kemungkinan dari presentasi Anda dan menyimpulkan bahwa jika kami bisa menaikkan berat badan, kami akan memperbaiki masalah, tetapi mungkin masalahnya bukan berat lahir rendah tetapi kecenderungan untuk aterosklerosis atau diabetes yang menyebabkan berat badan lahir rendah, dan karenanya, kita tidak memiliki solusi untuk masalah ini.
Dover, Baltimore: Ya, dan saya pikir lagi masalah yang sangat umum yang dibahas di sini adalah kita tidak memiliki fisiologi. Kami tidak memiliki jalur untuk ini, dan saya pikir, apa yang saya harap dapat Anda lakukan dengan ini adalah: membuka pikiran Anda untuk memikirkan kapan semua penyakit dewasa ini mungkin terjadi. Jelas bukan hanya gen yang Anda miliki.Ada jelas faktor lingkungan yang ada dan mungkin, pada kenyataannya, ternyata bahwa faktor-faktor yang sama yang memberi Anda penyakit arteri koroner di kemudian hari mungkin baik lingkungan atau genetik dan benar-benar bertindak dan diprogram di dalam rahim. Jadi tidak sulit untuk percaya bahwa keduanya sama. Kapan Anda ingin memercayainya dimulai dan kapan Anda akan memperlakukannya?Ketika Anda mengalami hipertrofi jantung ketika Anda mengalami gagal jantung atau ketika Anda mungkin memiliki, pada kenyataannya, kesempatan untuk mulai memprogram hal-hal jauh lebih awal. Itu pandangan dokter anak.
Informasi artikel
Trans Am Clin Climatol Assoc . 2009; 120: 199–207.
PMCID : PMC2744561
PMID: 19768178
George J. Dover , MD
George J. Dover, Baltimore, Maryland;
Permintaan korespondensi dan cetak ulang: George J. Dover, MD, Johns Hopkins Medical Institutions, Universitas Johns Hopkins, 600 North Wolfe Street, CMSC 2-116, Baltimore, MD 21287, Telepon: 410-955-5976, ude.imhj@1revodG
Hak Cipta © 2009 American Clinical and Climatological Association
Artikel ini telah dikutip oleh artikel lain di PMC.
Artikel dari Transaksi American Clinical and Climatological Association disediakan di sini oleh American Clinical and Climatological Association
REFERENSI
1. Osler W. Prinsip dan praktik kedokteran, dirancang untuk penggunaan praktisi dan mahasiswa kedokteran. New York: D. Appleton dan Perusahaan; 1892.
2. Anak-anak B. Pengobatan genetik: logika penyakit. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 1999.
3. Dobzhansky T. Biologi, Molekuler dan Organisme. Am Zool. 1964; 4 : 443-52. [ PubMed ]
4. Redon R, Ishikawa S, Fitch KR, dkk.variasi global dalam jumlah copy dalam genom manusia. Alam. 2006;444 : 444-54. [ Artikel gratis PMC ][ PubMed ]
5. Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, dkk.Perbedaan epigenetik muncul selama masa hidup kembar monozigot. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102 : 10604–9.[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
6. Barker DJ, PD Musim Dingin, Osmond C, Margetts B, Simmonds SJ.Berat badan saat bayi dan kematian akibat penyakit jantung iskemik.Lanset. 1989; 2 : 577–80. [ PubMed ]
7. Kramer MS. Determinan berat lahir rendah: penilaian metodologis dan meta-analisis. Organ Kesehatan Dunia Bull. 1987; 65 : 663-737.[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
8. Thompson JN. Gizi janin dan hipertensi dewasa, diabetes, obesitas, dan penyakit arteri koroner. Neonatal Netw. 2007; 26 : 235–40. [ PubMed ]
9. Ahlgren M, Wohlfahrt J, Olsen LW, Sorensen TI, Melbye M. Berat lahir dan risiko kanker. Kanker. 2007; 110 : 412–9. [ PubMed ]
10. Baker JL, Olsen LW, Sorensen TI.Berat saat lahir dan semua penyebab kematian di masa dewasa.Epidemiologi. 2008; 19 : 197–203.[ PubMed ]
11. McCormack VA, dos Santos Silva I, De Stavola BL, Mohsen R, Leon DA, Lithell HO. Pertumbuhan janin dan risiko berikutnya kanker payudara: hasil dari tindak lanjut jangka panjang kelompok Swedia. Bmj. 2003; 326 : 248.[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
12. Singhal A, Fewtrell M, Cole TJ, Lucas A. Rendah asupan nutrisi dan pertumbuhan awal untuk resistensi insulin kemudian pada remaja yang lahir prematur. Lanset. 2003; 361 : 1089–97. [ PubMed ]
13. Brooks AM, Byrd RS, Weitzman M, Auinger P, McBride JT. Dampak berat lahir rendah pada asma anak usia dini di Amerika Serikat. Arch Pediatr Adolesc Med. 2001; 155 : 401–6.[ PubMed ]
14. Gruhn B, Taub JW, Ge Y, dkk. Asal usul prenatal akut leukemia limfoblastik, hubungan dengan berat lahir dan hiperdiploidi. Leukemia.2008; 22 : 1692–7. [ PubMed ]
15. Symonds ME, Gardner DS. Bukti eksperimental untuk program nutrisi awal kesehatan nanti pada hewan.Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2006;9 : 278–83. [ PubMed ]
16. Brakefield PM, Permata D, Cowen T, dkk. Apa efek lingkungan ibu dan pra-dewasa pada penuaan pada manusia, dan apakah ada pelajaran dari model hewan? Mech Aging Dev. 2005; 126 : 431–8. [ PubMed ]
17. Rich-Edwards JW, Stampfer MJ, Manson JE, dkk. Berat lahir dan risiko penyakit kardiovaskular dalam kelompok perempuan ditindaklanjuti sejak tahun 1976. Bmj. 1997; 315 : 396–400. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
18. Frankel S, P Elwood, Sweetnam P, Yarnell J, Smith GD. Berat lahir, indeks massa tubuh di usia pertengahan, dan insiden penyakit jantung koroner.Lanset. 1996; 348 : 1478–80. [ PubMed ]
19. Stein CE, Jatuh CH, Kumaran K, Osmond C, Cox V, Barker DJ.Pertumbuhan janin dan penyakit jantung koroner di India selatan.Lanset. 1996; 348 : 1269–73. [ PubMed ]
20. Forsen T, Eriksson JG, Tuomilehto J, Teramo K, Osmond C, Barker DJ. Berat badan ibu dalam kehamilan dan penyakit jantung koroner dalam kelompok pria Finlandia: studi lanjutan. Bmj. 1997; 315 : 837–40.[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
21. Leon DA, Lithell HO, Vagero D, dkk.Mengurangi laju pertumbuhan janin dan meningkatkan risiko kematian akibat penyakit jantung iskemik: penelitian kohort terhadap 15.000 pria dan wanita Swedia yang lahir pada 1915–29. Bmj. 1998; 317 : 241–5.[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
